Ученые определили молекулярный механизм регулирования уровня холестерина

Ученые из Университета Монреаля при участии коллег из Монреальского института клинических исследований, Пизанского университета в Италии и Университета Париж-Сакле совершили открытие в понимании молекулярного механизма регулирования уровня холестерина. Липопротеины низкой плотности, или ЛПНП, могут накапливаться в крови и приводить к атеросклерозу и сердечным заболеваниям. Уровень ЛПНП напрямую модулируется способностью рецепторов ЛПНП собирать холестерин из кровотока и интернализовать его, главным образом, в клетки печени. 

Большинство случаев семейной гиперхолестеринемии связано с дисфункцией ЛПНП. Но более редкие случаи были связаны с белком PCSK9, который лаборатория Seidah обнаружила в 2003 году. PCSK9 также присутствует в кровотоке, где он связывается с ЛПНП и способствует его деградации клетками печени, предотвращая его возвращение на поверхность. Некоторые пациенты с гиперхолестеринемией имеют «супер PCSK9», который усиливает деградацию ЛПНП.

В последние годы для пациентов стали доступны высокоэффективные методы лечения, которые ингибируют функцию (так называемое моноклональное антитело) или снижают уровень (так называемый РНКи) PCSK9 в кровотоке, что обеспечивает снижение ЛПНП более чем на 60 процентов по сравнению с обычными статинами.

Теперь работа ученых приподнимает завесу над ранее неправильно понятым механизмом, с помощью которого PCSK9 тянет липопротеины к лизосомам, где клетки разрушают комплекс белка с ЛПНП Исследователи провели структурный анализ, который выявил образование комплекса из трех белков-партнеров PCSK9, включая LDLR, CAP1 и HLA-C. Было обнаружено, что ключевой белок в иммунной системе, HLA-C, играет решающую роль: он направляет весь комплекс к лизосомам. HLA-C позволяет стимулирует противоопухолевую активность Т-лимфоцитов. PCSK9, со своей стороны, помогает защитить от роста опухолей и связанного с ними метастазирования за счет повышения уровня HLA-C на поверхности клеток.

В конечном счете, есть надежда, что могут быть разработаны ингибиторы, которые предотвратят взаимодействие PCSK9 и HLA-C и заблокируют функцию PCSK9. Затем этот прорыв может быть применен в клинической практике для лечения сердечно-сосудистых патологий, а также различных видов рака и метастазов у пациентов.