Ген FOXR2 в норме «выключен» и активируется при заболевании.
Врачи-ученые из Института Броуда Массачусетского технологического института, а также Гарвардского онкологического института и Института рака Дана-Фарбер обнаружили, что ген под названием FOXR2, который в норме выключен в большинстве тканей организма, активируется по крайней мере в 70% типов рака и в 8% всех случаев рака.
Их исследование, недавно опубликованное в журнале Cancer Research, может помочь ученым лучше понять, как развиваются различные виды рака. Исследовательская группа уже начала работать с химиками и структурными биологами, чтобы выяснить, как воздействовать на этот ген с помощью возможных новых методов лечения.
Тот факт, что этот ген обычно отключен в большинстве тканей, означает, что мы можем нацелить его таким образом, чтобы не вызвать много побочных эффектовсказал старший автор Пратити Бандопадхайай, ассоциированный член в Broad and детский нейроонколог в Дана-Фарбер.
Джессика Цай, детский онколог в Дана-Фарбер, научный сотрудник лаборатории Бандопадхаяя и первый автор статьи, анализировала последовательности генома разновидности рака мозга у детей, называемой диффузной срединной глиомой — смертельными опухолями в средней части мозга — когда она и ее команда, к своему удивлению, обнаружили, что многие виды рака демонстрируют аномальную экспрессию FOXR2. Этот ген кодирует фактор транскрипции, расположен на Х-хромосоме и в норме экспрессируется только в семенниках.
Действительно, любая нормальная ткань, кроме яичка, не должна иметь какой-либо экспрессии FOXR2, так что это открытие сразу привлекло наше вниманиесказал Цай.
Чтобы найти следы этого гена в других видах рака, Цай и ее коллеги прочесали базы данных по раку, проанализировали культуры клеток человека и секвенировали опухоли на животных моделях рака. Они обнаружили, что некоторые из наиболее распространенных видов рака у детей и взрослых, включая остеосаркому, меланому и немелкоклеточный рак легкого, также демонстрируют экспрессию FOXR2, а также опухоли диффузной глиомы срединной линии из банка опухолей Дана-Фарбера. Команда сотрудничала с Дэвидом Джонсом из Немецкого центра исследования рака, чтобы подтвердить, что многие типы детских опухолей включают FOXR2.
Семьи, которые пожертвовали эти опухоли, действительно позволили нам взглянуть на такие гены, как FOXR2, и описать их роль в этих разрушительных опухолях головного мозгасказал Бандопадхайай.
Работая с сотрудником Тимом Фениксом из Университета Цинциннати, ученые изучали мышей с активированным FOXR2 и без него и обнаружили, что экспрессия гена повышает скорость роста опухолей головного мозга, включая диффузные срединные глиомы. Они также обнаружили, что клетки активируют ген посредством процесса, называемого гипометилированием, химической модификации, которая удаляет метильные группы из гена. И исследователи обнаружили, что группа транскрипционных факторов, называемых ETS, сверхэкспрессировалась, когда FOXR2 был активен, что, возможно, приводило к образованию опухолей.
Команда подозревает, что FOXR2 может быть частью более широкой схемы, при которой обычно неактивные гены включаются у пациентов с раком. Другие исследования показали, что белки, кодируемые генами на Х-хромосоме, называемые антигенами раковых яичек, аномально экспрессируются в опухолях. Эти антигены были ключевой целью производителей лекарств, разрабатывающих новые методы лечения рака.
Bandopadhayay и Tsai говорят, что их исследование дает некоторые ранние сведения о том, как работает FOXR2, но еще многое предстоит узнать. Затем они надеются разрушить связь между ETS и FOXR2, чтобы лучше понять, как активируется ген. Команда также уже сотрудничала с другими лабораториями в Институте рака Броуда и Дана-Фарбер, чтобы изучить, как разработать методы лечения рака, нацеленные на FOXR2.
