Выявлен механизм восприятия горького вкуса для создания новых лекарств
Человеческий язык способен улавливать пять различных вкусов: кислый, сладкий, умами, горький и соленый, благодаря специализированным сенсорам - вкусовым рецепторам. Помимо возможности наслаждаться вкусом пищи, чувство вкуса позволяет нам определять химический состав продуктов и избегать употребления токсичных веществ.
Исследователи из Медицинской школы Университета Северной Каролины, в том числе Брайан Рот, доктор медицины, выдающийся профессор фармакологии, и Юджун Ким, из р в лаборатории Рота, недавно задались вопросом: Как именно мы воспринимаем горький вкус?
В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, раскрывается детальная структура белка вкусового рецептора TAS2R14. Исследователям удалось не только раскрыть структуру этого вкусового рецептора, но и определить, где и как горькие вещества связываются с TAS2R14 и активируют его, позволяя нам ощущать горький вкус.
Эта детализированная информация важна для открытия и разработки кандидатов в лекарства, которые могут напрямую регулировать вкусовые рецепторы, с потенциалом лечения метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет. TAS2R14 принадлежит к семейству G-белковых связанных рецепторов (GPCR), отвечающих за восприятие горького вкуса. Эти рецепторы связаны с белком, известным как G-белок. TAS2R14 выделяется среди других членов своего семейства тем, что может идентифицировать более 100 различных веществ, известных как горькие вкусовые вещества.
Исследователи обнаружили, что когда горькие вкусовые вещества вступают в контакт с рецепторами TAS2R14, химические вещества встраиваются в определенное место на рецепторе, называемое аллостерическим участком, что заставляет белок менять свою форму, активируя прикрепленный G-белок.
Это запускает серию биохимических реакций внутри клетки вкусового рецептора, приводя к активации рецептора, который затем может отправлять сигналы к маленьким нервным волокнам - через черепные нервы лица - в область мозга, называемую вкусовым кортексом. Именно здесь мозг обрабатывает и воспринимает сигналы как горечь. И, конечно, эта сложная система сигнализации происходит почти мгновенно.
В процессе определения его структуры исследователи обнаружили еще одну уникальную особенность TAS2R14 - холестерин помогает его активации. Холестерин находится в другом связывающем участке, называемом ортостерическим карманом в TAS2R14, в то время как горькое вкусовое вещество связывается с аллостерическим участком. С помощью молекулярно-динамических симуляций ученые также обнаружили, что холестерин переводит рецептор в полуактивное состояние, так что он может быть легко активирован горьким вкусовым веществом.
Желчные кислоты, которые производятся в печени, имеют химическую структуру, похожую на холестерин. Предыдущие исследования предполагали, что желчные кислоты могут связываться и активировать TAS2R14, но мало что известно о том, как и где они связываются с рецептором.
Используя их новообнаруженную структуру, исследователи обнаружили, что желчные кислоты могут связываться с тем же ортостерическим карманом, что и холестерин. Хотя точная роль желчных кислот или холестерина в TAS2R14 остается неизвестной, она может играть роль в метаболизме этих веществ или в связи с метаболическими расстройствами, такими как ожирение или диабет.
Открытие этого нового аллостерического участка для связывания горьких вкусовых веществ является уникальным. Аллостерический связывающий участок, расположенный между TAS2R14 и его связанным G-белком, называется G-белком альфа. Этот участок критичен для формирования сигнального комплекса, который помогает передавать сигнал от вкусового рецептора к G-белку клеткам вкусового рецептора.
В будущем эта структура будет ключом к открытию и разработке кандидатов в лекарства, которые могут напрямую регулировать G-белки через аллостерические участки. Также у исследователей есть возможность воздействовать на специфические субтипы G-белков, такие как G-белок альфа или G-белок бета, а не на другие пути G-белка, которые мы не хотим вызывать побочные эффекты.
Рот и Ким сделали ряд новых открытий, но некоторые из них порождают больше вопросов, чем ответов. В ходе геномного исследования они обнаружили, что белок TAS2R14 в комплексе с GI выражается не только на языке, но и в мозжечке в мозге, щитовидной железе и поджелудочной железе. Исследователи планируют будущие исследования, чтобы выяснить функции этих белков вне рта.
