Ученые расшифровали, как золотистый стафилококк защищается от антибиотиков

У Staphylococcus aureus (S. aureus) есть множество уловок, и среди самых загадочных - способность неустойчивых форм бактерий оставаться невредимыми даже после воздействия высоких концентраций антибиотиков. Эта сверхъестественная способность нерезистентных форм бактерий позволяет этим микробам отталкивать лекарства почти так же ловко, как и их устойчивые к лекарствам аналоги.

Ученые говорят, что способность бактерий оставаться невосприимчивыми к сильнодействующим лекарствам лежит в основе того, почему растущее число пациентов во всем мире не может избавиться от инфекций с нерезистентными штаммами.

«Золотой стафилококк может вызывать инфекции, которые часто являются хроническими и трудноизлечимыми, даже если бактерии не устойчивы к антибиотикам», — сообщает доктор Маркус Хьюмер, ведущий автор нового исследования, в котором основное внимание уделяется биологическим механизмам, лежащим в основе способности S. aureus для предотвращения антибиотикотерапии.

Хьюмер, исследователь отдела инфекционных заболеваний и госпитальной эпидемиологии в университетской больнице Цюриха, работал с международной группой микробиологов, чтобы выяснить, как сложный каскад химической активности, по-видимому, защищает бактерии от атаки антибиотиками. Открытие может в конечном итоге помочь врачам победить инфекции, вызванные неустойчивыми, но сложными формами бактерий, которые часто проникают в ткани человека и кровоток.

S. aureus является бактерией, вызывающей инфекцию, и существуют десятки штаммов, способных проникать в ткани и кровь человека. Но S. aureus загадочно колонизирует носовые ходы примерно 30% людей на планете как часть их микробиома. Способность заразной бактерии колонизировать, не вызывая инфекции, по-видимому, контролируется составом назальной микробиоты этих людей. Сложность S. aureus на этом не заканчивается, потому что более тревожными являются лекарственно-устойчивые формы бактерий, известные как MRSA — устойчивый к метициллину S. aureus, а также VISA или ванкомицин-промежуточный S. aureus, и VRSA, устойчивый к ванкомицину S. aureus.

Тем не менее, неизбежная научная загадка, связанная с бактериями, вращается вокруг простого вопроса: как S. aureus может выжить при смертельных дозах сильнодействующих антибиотиков в нерезистентном состоянии? Это сверхспособность, которой обладают штаммы бактерий, которые даже не являются супербактериями, и потребовалась глобальная группа ученых, чтобы полностью объяснить, почему эта способность появилась у некоторых штаммов S. aureus.

В серии экспериментов исследователи выяснили, как эти неустойчивые бактериальные колонии остаются невредимыми. S. aureus способен выживать при высоких концентрациях антибиотиков, потому что он развил способ резкого замедления своей метаболической активности, сохраняясь в состоянии, близком к анабиозу, поскольку большинство антибиотиков действуют только на метаболически активные клетки.

За время эволюции S. aureus выяснил, как замедлить свой рост. Это сообщение рассылается по колониям бактерий сигнальной молекулой, когда люди атакуют S. aureus антибиотиками. Сигнальная молекула помогает контролировать замедление метаболизма и роста бактерий, заставляя S. aureus переходить в режим выживания, становясь менее активным и более спокойным. Когда угроза миновала, другая молекула дает сигнал колонии снова стать метаболически активной. Первая из этих сигнальных молекул называется PknB, вторая - Stp. Каждая из них играет решающую роль, помогая S. aureus выживать.

Выживание — настолько сложная часть эволюционной истории бактерий, что бактериальные клетки ясно демонстрируют, как это происходит, когда ученые помещают S. aureus в суровые экспериментальные условия.

Субпопуляции клеток-персистеров находятся в состоянии метаболического покоя, что связано с задержкой роста, снижением синтеза белка и повышенной толерантностью к антибиотикам,

отметил Хьюмер, указывая на то, что сниженный метаболизм позволяет бактериям быть полностью невозмутимыми при воздействии на них лекарств.

Хьюмер и его сотрудники обнаружили, что эти субпопуляции персистирующих клеток состоят из нерастущих или очень медленно растущих S. aureus. Эти замедления позволили бактериальной колонии выжить при воздействии антибиотиков без механизмов резистентности, обнаруженных в колониях форм бактерий с высокой лекарственной устойчивостью, таких как MRSA.

Команда также обнаружила, что как только антибиотики наводняют колонию, активируется молекула PknB. Химически PknB выполняет критическую задачу. Он сигнализирует о присоединении фосфатных групп к аминокислотам серину и треонину. Добавление фосфатных групп к этим аминокислотам помогает замедлить метаболическую активность бактерий. 

Используя обогащение фосфопептидами и протеомику на основе масс-спектрометрии, мы определили мишени серин-треонинового фосфорилирования, которые могут регулировать рост и метаболизм бактерий,

заявил Хьюмер.

Это означает, что серин-треониновое фосфорилирование является важным шагом для S. aureus, чтобы защититься от антибиотиков, даже без высокоразвитых биологических инструментов, которые устойчивые к лекарствам бактерии используют для сопротивления лекарствам. Команда подчеркивает, что стратегия лечения человека может быть разработана для вмешательства в сигнальные процессы путем модификации двух медиаторов — PknB и Stp, которые запускают и останавливают серин-треониновое фосфорилирование.

Наши результаты подчеркивают важность фосфорорегуляции в опосредовании покоя бактерий и толерантности к антибиотикам и предполагают, что нацеливание на PknB или Stp может предложить будущую терапевтическую стратегию для предотвращения образования персистеров во время инфекций, вызванных S. aureus,

заключил Хьюмер.