Ученые открыли новый способ для лечения болезней, изучив реакции бактерий на иммунитет

Согласно новому исследованию Университета Колорадо в Боулдере, когда дело доходит до борьбы с патогенами, бактерии действуют очень похоже на клетки человека, обладая теми же основными механизмами, необходимыми для включения и выключения иммунных путей. Исследование, опубликованное 8 февраля в журнале Nature, также проливает свет на то, как работает этот общий древний механизм — кластер ферментов, известных как убиквитинтрансферазы. По словам авторов, лучшее понимание и, возможно, перепрограммирование этой машины может в конечном итоге проложить путь к новым подходам к лечению множества заболеваний человека, от аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона, до нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона.

«Это исследование показывает, что мы не так уж сильно отличаемся от бактерий», — сказал старший автор Аарон Уайтли, доцент кафедры биохимии. «Мы можем многое узнать о том, как работает человеческий организм, изучая эти бактериальные процессы».

Это исследование не первое, демонстрирующее уроки, которые бактерии могут преподать людям. Растущее количество данных свидетельствует о том, что части иммунной системы человека, возможно, произошли от бактерий, а эволюция привела к появлению более сложных итераций инструментов борьбы с бактериальными вирусами в царствах растений и животных.

В 2020 году биохимик из Калифорнийского университета в Беркли Дженнифер Дудна получила Нобелевскую премию за CRISPR, инструмент редактирования генов, который перепрофилирует другую неизвестную систему, которую бактерии используют для борьбы со своими собственными вирусами, известными как фаги. Шумиха вокруг CRISPR вызвала новый научный интерес к роли белков и ферментов в антифаговом иммунном ответе.

«За последние три-пять лет люди поняли, что CRISPR не заканчивается. Потенциал намного больше», — сказал Уайтли.

Для исследования Уайтли и соавтор Ханна Ледвина, постдокторский научный сотрудник Джейн Коффин Чайлдс в отделе, сотрудничали с биохимиками Калифорнийского университета в Сан-Диего, чтобы узнать больше о белке, называемом cGAS (циклическая GMP-AMP-синтаза), ранее показанном для присутствовать как у людей, так и, в более простой форме, у бактерий. У бактерий и у людей cGAS имеет решающее значение для создания нижестоящей защиты, когда клетка чувствует вирусный захватчик. Но что регулирует этот процесс у бактерий, ранее было неизвестно.

Используя технику сверхвысокого разрешения, называемую криоэлектронной микроскопией, наряду с другими генетическими и биохимическими экспериментами, команда Уайтли внимательно изучила структуру эволюционного предшественника cGAS у бактерий и обнаружила дополнительные белки, которые бактерии используют, чтобы помочь cGAS защищать клетку. от вирусной атаки. В частности, они обнаружили, что бактерии модифицируют свои cGAS, используя оптимизированную «универсальную версию» убиквитинтрансферазы, сложного набора ферментов, которые у людей контролируют иммунную сигнализацию и другие важные клеточные процессы.

По словам Ледвины, поскольку бактерии легче генетически манипулировать и изучать, чем человеческие клетки, это открытие дает новые возможности для исследований.

«Убиквитинтрансферазы в бактериях — недостающее звено в нашем понимании эволюционной истории этих белков».

Исследование также показало, как работает эта машина, идентифицировав два ключевых компонента — белки, называемые Cap2 и Cap3 (белки 2 и 3, связанные с CD-NTase), — которые служат, соответственно, переключателями для реакции cGAS. Уайтли объяснил, что помимо ключевой роли в иммунном ответе, убиквитин у людей может служить своего рода маркером клеточного мусора, направляя лишние или старые белки на расщепление и уничтожение. Когда эта система дает осечку из-за мутаций в машине, могут накапливаться белки и могут возникнуть болезни, такие как болезнь Паркинсона.

Авторы подчеркивают, что требуется гораздо больше исследований, но это открытие открывает захватывающие научные двери. Точно так же, как ученые адаптировали древнюю бактериальную систему защиты CRISPR в подобную ножницам биотехнологию, которая может вырезать мутации из ДНК, Уайтли считает, что части бактериальной убиквитинтрансферазной машины, а именно Cap3, «выключатель», в конечном итоге могут быть запрограммированы на редактирование. из проблемных белков и лечить болезни у людей. Он и его команда с помощью Venture Partners в CU Boulder уже подали заявку на защиту интеллектуальной собственности и продолжают исследования.

«Чем больше мы понимаем об убиквитинтрансферазах и о том, как они развивались, тем лучше научное сообщество подготовлено для терапевтического воздействия на эти белки», — сказал Уайтли. «Это исследование предоставляет действительно четкие доказательства того, что механизмы в нашем организме, которые важны только для поддержания клетки, появились в бактериях, которые делают действительно захватывающие вещи».