В крупнейшем на сегодняшний день генетическом исследовании сердечной аритмии исследователи под руководством Кадзуо Миядзавы и Каору Ито из Центра интегративных медицинских наук (IMS) RIKEN в Японии сообщают об открытии нескольких генов и отдельных генетических вариаций, связанных с мерцательной аритмией. Были проанализированы данные более миллиона человек и рассчитаны показатели полигенного риска на основе генетических данных. Оценки предсказывали мерцательную аритмию и даже инсульт и смертность у лиц из группы риска. Исследование было опубликовано в журнале Nature Genetics. Мерцательная аритмия возникает, когда сердце бьется быстро и нерегулярно, в результате чего кровь скапливается в предсердиях. Это увеличивает риск образования тромбов в сердце, а затем их перемещения в мозг, где они могут блокировать кровоток и вызывать инсульт. В дополнение к другим состояниям, таким как высокое кровяное давление и диабет, мерцательная аритмия связана с некоторыми генетическими факторами, но как именно, остается загадкой. Исследователи изучили геномы более 150 000 японцев и обнаружили пять участков в наших хромосомах, называемых генетическими локусами, которые никогда раньше не ассоциировались с фибрилляцией предсердий. Среди них два включают генетические вариации, уникальные для населения Восточной Азии. Последующий перекрестный метаанализ более 1,2 миллиона человек — той же японской популяции и двух крупных европейских исследований — в целом дал 150 критических генетических локусов, в том числе 35 новых. Дальнейший анализ обнаружил более 130 генов, связанных с этими локусами. Таким образом, вероятность того, что вариации в одном или нескольких из этих генов приводят к мерцательной аритмии, высока. Гены включаются и выключаются по мере необходимости специальными регуляторными белками, называемыми факторами транскрипции. Чтобы найти факторы транскрипции, которые включают гены в локусах, связанных с мерцательной аритмией, исследователи провели интегративный анализ с эпигеномными данными, ища белки, которые связываются с недавно обнаруженными локусами. В результате анализа был обнаружен фактор транскрипции ERRg, связанный с генами, регулирующими процессы, происходящие внутри клеток сердечной мышцы. Однако ассоциация не является доказательством причинно-следственной связи. Чтобы проверить, что сверхактивный ERRg может быть непосредственной причиной фибрилляции предсердий, исследователи вырастили в лаборатории клетки сердечной мышцы человека и усилили активность ERRg. Они обнаружили пониженную экспрессию нескольких важных генов, связанных с работой сердца. Кроме того, клетки сердечной мышцы демонстрировали нерегулярное биение и продолжительное сокращение. До сих пор было не очень ясно, какие гены и как их регуляция транскрипции участвуют в патофизиологии фибрилляции предсердий. В этом исследовании мы обнаружили ключевой механизм путем интеграции геномных данных с эпигеномными и транскриптомными данными, говорит Кадзуо Миядзава, первый автор исследования. Оценка полигенного риска — это статистический инструмент, используемый для прогнозирования генетической предрасположенности человека к заболеваниям. Однако, когда эти оценки получены на основе генетических данных одной популяции, они затрудняются предсказать риск в другой популяции. Добавив новые японские данные к данным европейских исследований, команда RIKEN IMS смогла сделать более точные прогнозы. Они обнаружили, что чем выше балл, тем моложе были люди, когда у них развилась фибрилляция предсердий. Кроме того, оценка была в значительной степени связана с инсультом даже у людей, у которых не была диагностирована фибрилляция предсердий, и могла предсказать возникновение смерти из-за инсульта. Применяя нашу модель к геному человека, мы можем найти клинически неопределяемые сердечные аритмии или другие сопутствующие состояния. Это очень важно, поскольку выявление лиц, подверженных риску, до того, как у них случится инсульт, является целью любого анализа прогнозирования риска, объясняет Миядзава. Просто найти людей с риском развития мерцательной аритмии — это только первый шаг. Новое исследование также приводит к идеям для лечения. Как объясняет Миядзава, поскольку ученые обнаружили, что ERRg, вероятно, играет решающую роль в патогенезе фибрилляции предсердий, таким образом, он представляет собой потенциальную мишень для фармацевтического вмешательства для тех, кто идентифицирован как группа риска.

Наука

Nature Genetics: найдены вызывающие сердечные болезни гены

Автор: Загудалина Диана

17:24 19-01-2023

Фото: © Jochen Tack / imageBROKER.com / Global Look Press

Установите приложение "ЦСН"

Нескольких генов и отдельных генетических вариаций связали с развитием мерцательной аритмии и другими сердечными патологиями.

Мерцательная аритмия возникает, когда сердце бьется быстро и нерегулярно, в результате чего кровь скапливается в предсердиях. Это увеличивает риск образования тромбов в сердце, а затем их перемещения в мозг, где они могут блокировать кровоток и вызывать инсульт. В дополнение к другим состояниям, таким как высокое кровяное давление и диабет, мерцательная аритмия связана с некоторыми генетическими факторами, но как именно, остается загадкой.

Исследователи изучили геномы более 150 000 японцев и обнаружили пять участков в наших хромосомах, называемых генетическими локусами, которые никогда раньше не ассоциировались с фибрилляцией предсердий. Среди них два включают генетические вариации, уникальные для населения Восточной Азии. Последующий перекрестный метаанализ более 1,2 миллиона человек — той же японской популяции и двух крупных европейских исследований — в целом дал 150 критических генетических локусов, в том числе 35 новых. Дальнейший анализ обнаружил более 130 генов, связанных с этими локусами. Таким образом, вероятность того, что вариации в одном или нескольких из этих генов приводят к мерцательной аритмии, высока.

Гены включаются и выключаются по мере необходимости специальными регуляторными белками, называемыми факторами транскрипции. Чтобы найти факторы транскрипции, которые включают гены в локусах, связанных с мерцательной аритмией, исследователи провели интегративный анализ с эпигеномными данными, ища белки, которые связываются с недавно обнаруженными локусами. В результате анализа был обнаружен фактор транскрипции ERRg, связанный с генами, регулирующими процессы, происходящие внутри клеток сердечной мышцы.

Однако ассоциация не является доказательством причинно-следственной связи. Чтобы проверить, что сверхактивный ERRg может быть непосредственной причиной фибрилляции предсердий, исследователи вырастили в лаборатории клетки сердечной мышцы человека и усилили активность ERRg. Они обнаружили пониженную экспрессию нескольких важных генов, связанных с работой сердца. Кроме того, клетки сердечной мышцы демонстрировали нерегулярное биение и продолжительное сокращение.

До сих пор было не очень ясно, какие гены и как их регуляция транскрипции участвуют в патофизиологии фибрилляции предсердий. В этом исследовании мы обнаружили ключевой механизм путем интеграции геномных данных с эпигеномными и транскриптомными данными,
говорит Кадзуо Миядзава, первый автор исследования.

Оценка полигенного риска — это статистический инструмент, используемый для прогнозирования генетической предрасположенности человека к заболеваниям. Однако, когда эти оценки получены на основе генетических данных одной популяции, они затрудняются предсказать риск в другой популяции. Добавив новые японские данные к данным европейских исследований, команда RIKEN IMS смогла сделать более точные прогнозы. Они обнаружили, что чем выше балл, тем моложе были люди, когда у них развилась фибрилляция предсердий. Кроме того, оценка была в значительной степени связана с инсультом даже у людей, у которых не была диагностирована фибрилляция предсердий, и могла предсказать возникновение смерти из-за инсульта.

Применяя нашу модель к геному человека, мы можем найти клинически неопределяемые сердечные аритмии или другие сопутствующие состояния. Это очень важно, поскольку выявление лиц, подверженных риску, до того, как у них случится инсульт, является целью любого анализа прогнозирования риска,
объясняет Миядзава.

Просто найти людей с риском развития мерцательной аритмии — это только первый шаг. Новое исследование также приводит к идеям для лечения. Как объясняет Миядзава, поскольку ученые обнаружили, что ERRg, вероятно, играет решающую роль в патогенезе фибрилляции предсердий, таким образом, он представляет собой потенциальную мишень для фармацевтического вмешательства для тех, кто идентифицирован как группа риска.