Механизмы, лежащие в основе этих хорошо задокументированных тенденций, долгое время оставались загадкой. Теперь новое исследование, опубликованное в журнале Nature Ecology & Evolution и проведенное учеными Рокфеллеровского университета, описывает, почему взрослые самцы плодовых мушек с большей вероятностью передают мутации своему потомству, что потенциально проливает свет на риск наследственных заболеваний у людей. Исследователи в лаборатории Ли Чжао изучили мутации, которые происходят во время производства спермы из клеток зародышевой линии, известные как сперматогенез. Они обнаружили, что мутации распространены в семенниках как молодых, так и старых плодовых мушек, но с самого начала их больше у более старых мух. Более того, многие из этих мутаций, по-видимому, удаляются у молодых плодовых мушек во время сперматогенеза с помощью механизмов геномной репарации организма, но они не фиксируются в семенниках более старых мух. Мы пытались проверить, является ли более старая зародышевая линия менее эффективной при восстановлении мутаций, или старая зародышевая линия просто начинает более мутировать. Наши результаты показывают, что на самом деле это и то, и другое. На каждом этапе сперматогенеза на молекулу РНК у старых мух приходится больше мутаций, чем у молодых, говорит первый автор Эван Витт, бывший аспирант лаборатории, а ныне специалист по вычислительной биологии в Biomarin Pharmaceuticals. Геномы поддерживают себя в чистоте, используя несколько механизмов восстановления. Когда дело доходит до яичек, им приходится работать сверхурочно, яички имеют самый высокий уровень экспрессии генов среди всех органов. Более того, гены, которые сильно экспрессируются в сперматогенезе, как правило, имеют меньше мутаций, чем те, которые не экспрессируются. Это звучит нелогично, но имеет смысл: одна из теорий, объясняющая, почему семенники экспрессируют так много генов, утверждает, что это может быть своего рода механизмом геномного надзора — способом выявить, а затем отсеять проблемные мутации. Но когда дело доходит до более старых сперматозоидов, исследователи обнаружили, что сорняк, по-видимому, выдыхается. Предыдущие исследования показывают, что в этом может быть виноват неисправный механизм репарации, связанный с транскрипцией, который исправляет только транскрибированные гены. Чтобы получить эти результаты, ученые из Лаборатории эволюционной генетики и геномики провели секвенирование отдельных клеток РНК семенников около 300 плодовых мушек, примерно половина из них молодые (возраст 48 часов) и половина старые (возраст 25 дней). Чтобы понять, были ли обнаруженные ими мутации соматическими, или унаследованными от родителей мух, или de novo — возникающими в зародышевой линии отдельной мухи, — они затем секвенировали геном каждой летать. Они смогли задокументировать, что каждая мутация была настоящим оригиналом. Мы можем прямо сказать, что этой мутации не было в ДНК той же самой мухи в ее соматических клетках. Мы знаем, что это мутация de novo, говорит Уитт. Этот нетрадиционный подход — вывод о геномных мутациях из секвенирования РНК одной клетки, а затем сравнение их с геномными данными — позволил исследователям сопоставить мутации с типом клеток, в которых они произошли. Это хороший способ сравнить мутационную нагрузку между типами клеток, потому что вы можете следить за ними на протяжении всего сперматогенеза. Следующим шагом является расширение анализа на большее количество возрастных групп мух и проверка того, может ли этот механизм восстановления транскрипции работать или нет, и если да, то определить ответственные пути. По словам Чжао, поскольку плодовые мушки имеют высокую скорость размножения, изучение моделей их мутаций может дать новое представление о влиянии новых мутаций на здоровье и эволюцию человека. В значительной степени неизвестно, является ли более мутированная мужская зародышевая линия более или менее плодовитой, чем менее мутированная. Исследований по этому поводу не так много, за исключением популяционного уровня. И если люди наследуют больше мутаций от стареющих отцов, это увеличивает шансы возникновения генетических нарушений de novo или некоторых видов рака, говорит Витт.

Наука

Ученые выяснили, почему возрастные отцы передают своим потомкам больше генетических мутаций

Автор: Загудалина Диана

11:37 13-01-2023

Установите приложение "ЦСН"

Мужская репродуктивная система служит очагом появления новых генов. Возможно, это объясняет, почему от отцов наследуется больше новых мутаций, чем от матерей. Однако это не объясняет, почему пожилые отцы передают больше мутаций, чем молодые.

Механизмы, лежащие в основе этих хорошо задокументированных тенденций, долгое время оставались загадкой. Теперь новое исследование, опубликованное в журнале Nature Ecology & Evolution и проведенное учеными Рокфеллеровского университета, описывает, почему взрослые самцы плодовых мушек с большей вероятностью передают мутации своему потомству, что потенциально проливает свет на риск наследственных заболеваний у людей.

Исследователи в лаборатории Ли Чжао изучили мутации, которые происходят во время производства спермы из клеток зародышевой линии, известные как сперматогенез. Они обнаружили, что мутации распространены в семенниках как молодых, так и старых плодовых мушек, но с самого начала их больше у более старых мух. Более того, многие из этих мутаций, по-видимому, удаляются у молодых плодовых мушек во время сперматогенеза с помощью механизмов геномной репарации организма, но они не фиксируются в семенниках более старых мух.

Мы пытались проверить, является ли более старая зародышевая линия менее эффективной при восстановлении мутаций, или старая зародышевая линия просто начинает более мутировать. Наши результаты показывают, что на самом деле это и то, и другое. На каждом этапе сперматогенеза на молекулу РНК у старых мух приходится больше мутаций, чем у молодых,
говорит первый автор Эван Витт, бывший аспирант лаборатории, а ныне специалист по вычислительной биологии в Biomarin Pharmaceuticals.

Геномы поддерживают себя в чистоте, используя несколько механизмов восстановления. Когда дело доходит до яичек, им приходится работать сверхурочно, яички имеют самый высокий уровень экспрессии генов среди всех органов. Более того, гены, которые сильно экспрессируются в сперматогенезе, как правило, имеют меньше мутаций, чем те, которые не экспрессируются. Это звучит нелогично, но имеет смысл: одна из теорий, объясняющая, почему семенники экспрессируют так много генов, утверждает, что это может быть своего рода механизмом геномного надзора — способом выявить, а затем отсеять проблемные мутации.

Но когда дело доходит до более старых сперматозоидов, исследователи обнаружили, что сорняк, по-видимому, выдыхается. Предыдущие исследования показывают, что в этом может быть виноват неисправный механизм репарации, связанный с транскрипцией, который исправляет только транскрибированные гены.

Чтобы получить эти результаты, ученые из Лаборатории эволюционной генетики и геномики провели секвенирование отдельных клеток РНК семенников около 300 плодовых мушек, примерно половина из них молодые (возраст 48 часов) и половина старые (возраст 25 дней). Чтобы понять, были ли обнаруженные ими мутации соматическими, или унаследованными от родителей мух, или de novo — возникающими в зародышевой линии отдельной мухи, — они затем секвенировали геном каждой летать. Они смогли задокументировать, что каждая мутация была настоящим оригиналом.

Мы можем прямо сказать, что этой мутации не было в ДНК той же самой мухи в ее соматических клетках. Мы знаем, что это мутация de novo,
говорит Уитт.

Этот нетрадиционный подход — вывод о геномных мутациях из секвенирования РНК одной клетки, а затем сравнение их с геномными данными — позволил исследователям сопоставить мутации с типом клеток, в которых они произошли. Это хороший способ сравнить мутационную нагрузку между типами клеток, потому что вы можете следить за ними на протяжении всего сперматогенеза.

Следующим шагом является расширение анализа на большее количество возрастных групп мух и проверка того, может ли этот механизм восстановления транскрипции работать или нет, и если да, то определить ответственные пути.

По словам Чжао, поскольку плодовые мушки имеют высокую скорость размножения, изучение моделей их мутаций может дать новое представление о влиянии новых мутаций на здоровье и эволюцию человека.

В значительной степени неизвестно, является ли более мутированная мужская зародышевая линия более или менее плодовитой, чем менее мутированная. Исследований по этому поводу не так много, за исключением популяционного уровня. И если люди наследуют больше мутаций от стареющих отцов, это увеличивает шансы возникновения генетических нарушений de novo или некоторых видов рака,
говорит Витт.