Особенности синдрома Дауна связали с изменениями в «темной материи» генома

Ученые из Центра геномной регуляции (CRG) обнаружили, что ген Snhg11 имеет ключевое значение для функционирования и формирования нейронов в гиппокампе. Эксперименты на мышах и человеческих тканях показали, что активность этого гена в мозге при синдроме Дауна снижена, что потенциально способствует дефициту памяти, наблюдаемому у людей, живущих с этим состоянием.

Традиционно большая часть внимания в геномике уделялась генам, кодирующим белки, которые у человека составляют всего около 2% всего генома. Остальное — «темная материя», включая обширные участки некодирующих последовательностей ДНК, которые не производят белки, но всё чаще признаются за их роль в регуляции активности генов, влиянии на генетическую стабильность и вкладе в сложные признаки и заболевания.

Snhg11 — один из генов, найденных в темной материи. Это длинная некодирующая РНК, особый тип молекулы РНК, которая транскрибируется из ДНК, но не кодирует белок. Некодирующие РНК являются важными регуляторами нормальных биологических процессов, и их аномальное выражение ранее было связано с развитием человеческих заболеваний, таких как рак. Это исследование впервые показывает, что некодирующая РНК играет критическую роль в патогенезе синдрома Дауна.

Синдром Дауна — генетическое расстройство, вызванное наличием дополнительной копии хромосомы 21, также известное как тризомия 21. Это самая распространенная генетическая причина умственной отсталости, оцениваемая в пять миллионов человек по всему миру. У людей с синдромом Дауна наблюдаются проблемы с памятью и обучением, ранее связанные с аномалиями в гиппокампе, части мозга, участвующей в обучении и формировании памяти.

Ген особенно активен в зубчатом ядре, части гиппокампа, имеющей ключевое значение для обучения и памяти и одной из немногих областей мозга, где новые нейроны постоянно создаются на протяжении всей жизни. Было обнаружено, что аномально выраженный Snhg11 приводит к снижению нейрогенеза и изменению пластичности, что напрямую влияет на обучение и память, указывая на ключевую роль в патофизиологии умственной отсталости.

Исследователи изучили гиппокамп на моделях мышей, имеющих генетическое сходство с синдромом Дауна у людей. Гиппокамп содержит множество различных типов клеток, и целью исследования было понять, как наличие дополнительной хромосомы 21 влияет на эти клетки.

Исследователи выделили ядра из мозговых клеток и использовали метод одноядерного секвенирования РНК, чтобы увидеть, какие гены активны в каждой клетке. Одна из самых поразительных находок была в клетках зубчатого ядра, где исследователи обнаружили значительное снижение экспрессии Snhg11. Исследователи также обнаружили более низкие уровни Snhg11 в тех же типах тканей от человеческих посмертных мозгов с тризомией 21, указывая на релевантность для человеческих случаев.

Чтобы понять эффекты сниженной экспрессии Snhg11 на когнитивные функции и функцию мозга, исследователи затем экспериментально снизили активность гена в мозгах здоровых мышей. Было обнаружено, что низкие уровни Snhg11 достаточны, чтобы снизить синаптическую пластичность, которая является способностью нейронных связей укрепляться или ослабевать со временем.

Синаптическая пластичность критически важна для обучения и памяти. Это также снизило способность мышей создавать новые нейроны. Для понимания реального влияния своих открытий исследователи также провели различные тесты на поведение с мышами. Эти эксперименты подтвердили, что низкие уровни Snhg11 приводят к аналогичным проблемам с памятью и обучением, как и при синдроме Дауна, предполагая, что ген регулирует функцию мозга. Snhg11 ранее был связан с клеточным размножением при различных типах рака.

Исследователи планируют провести дальнейшие исследования, чтобы обнаружить точные механизмы действия, информация, которая может открыть потенциальные возможности для новых терапевтических вмешательств. Они также изучат, могут ли другие гены, вовлекающие длинные некодирующие РНК, многие из которых еще предстоит обнаружить, также вносить вклад в умственные отклонения.