Ученые стали на шаг ближе к лечению болезни Альцгеймера

Нейробиологи Массачусетского технологического института нашли способ обратить вспять нейродегенерацию и другие симптомы болезни Альцгеймера, воздействуя на фермент, который обычно гиперактивен в мозге пациентов сданным заболеванием. Когда исследователи лечили мышей пептидом, который блокирует гиперактивную версию фермента CDK5, они обнаружили резкое снижение нейродегенерации и повреждения ДНК в головном мозге. Эти мыши также продемонстрировали улучшение своей способности выполнять такие задачи, как обучение навигации в водном лабиринте.

Мы обнаружили, что эффект от этого пептида просто замечательный. Мы увидели замечательные эффекты с точки зрения снижения нейродегенерации и нейровоспалительных реакций и даже избавления от дефицита поведения,

говорит Ли-Хуэй Цай, директор Института обучения и памяти Пиковера Массачусетского технологического института и старший автор исследования.

При дальнейшем тестировании исследователи надеются, что пептид в конечном итоге можно будет использовать для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера и другими формами деменции, у которых наблюдается гиперактивация CDK5. Пептид не взаимодействует с CDK1, важным ферментом, который структурно подобен CDK5, и по размеру подобен другим пептидным препаратам, которые используются в клинических применениях.

CDK5 активируется меньшим белком, с которым он взаимодействует, известным как P35. Когда P35 связывается с CDK5, структура фермента изменяется, позволяя ему фосфорилировать — добавлять молекулу фосфата — к своим мишеням. Однако при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях Р35 расщепляется на меньший белок, называемый Р25, который также может связываться с CDK5, но имеет более длительный период полураспада, чем Р35.

При связывании с Р25 CDK5 становится более активным в клетках. P25 также позволяет CDK5 фосфорилировать молекулы, отличные от его обычных мишеней, включая белок Tau. Гиперфосфорилированные тау-белки образуют нейрофибриллярные клубки, которые являются одним из характерных признаков болезни Альцгеймера.

В предыдущей работе лаборатория Цая показала, что у трансгенных мышей, сконструированных для экспрессии P25, развивается тяжелая нейродегенерация. У людей P25 был связан с несколькими заболеваниями, включая не только болезнь Альцгеймера, но также болезнь Паркинсона и лобно-височную деменцию.

Фармацевтические компании пытались воздействовать на P25 с помощью низкомолекулярных препаратов, но эти препараты, как правило, вызывают побочные эффекты, поскольку они также взаимодействуют с другими циклинзависимыми киназами, поэтому ни один из них не тестировался на пациентах.

Команда Массачусетского технологического института решила использовать другой подход к нацеливанию на P25, используя пептид вместо небольшой молекулы. Они разработали свой пептид с последовательностью, идентичной последовательности сегмента CDK5, известной как Т-петля, которая является структурой, важной для связывания CDK5 с P25. Весь пептид состоит всего из 12 аминокислот, что немного больше, чем у большинства существующих пептидных препаратов, длина которых составляет от 5 до 10 аминокислот.

В тестах на нейронах, выращенных в лабораторной чашке, исследователи обнаружили, что лечение пептидом приводит к умеренному снижению активности CDK5. Эти тесты также показали, что пептид не ингибирует нормальный комплекс CDK5-P35 и не влияет на другие циклинзависимые киназы. Когда исследователи проверили пептид на мышиной модели болезни Альцгеймера с гиперактивным CDK5, они увидели множество полезных эффектов, включая уменьшение повреждения ДНК, воспаления нейронов и потери нейронов. Эти эффекты были гораздо более выражены в исследованиях на мышах, чем в тестах на культивируемых клетках.

Лечение пептидами также привело к значительным улучшениям в другой мышиной модели болезни Альцгеймера, которая имеет мутантную форму тау-белка, которая приводит к нейрофибриллярным клубкам. Наряду с этими эффектами в мозге исследователи также наблюдали поведенческие улучшения. 

Теперь Цай планирует провести дальнейшие исследования на других мышиных моделях заболеваний, связанных с нейродегенерацией, связанной с P25, таких как лобно-височная деменция, деменция, вызванная ВИЧ, и когнитивные нарушения, связанные с диабетом.