Согласно исследованию, опубликованному 30 ноября в Proceedings of the National Academy of Sciences, новый подход, использующий молекулярную биологию, аналитическую химию и биоинформатику для интеграции информации с различных платформ скрининга, решает некоторые из самых больших проблем в поиске лекарств из натуральных продуктов. Основной задачей было определение механизма действия и биологической мишени нового биоактивного соединения. Еще одной важной задачей является определение молекулы или молекул, обеспечивающих биологическую активность в сложной природной смеси. Эти две большие концепции были в основе нашей совместной программы, и эта статья объединяет эти два вопроса в полностью интегрированном подходе, сказал автор-корреспондент Джон Макмиллан, профессор химии и биохимии Калифорнийского университета в Санта-Круз. Объединив результаты двух совершенно разных платформ скрининга с метаболомным анализом нового поколения своих библиотек натуральных продуктов, исследователи создали уникальную и мощную основу для биологической характеристики натуральных продуктов. Используя этот подход для скрининга небольшой коллекции случайно выбранных фракций микробных натуральных продуктов, они смогли идентифицировать известное соединение (трихостатин А) и подтвердить его механизм действия, связать известное соединение (суругамид) с новой биологической активностью (ингибирование циклинзависимой киназы) и открыть новые соединения (паркамицины А и В) с комплексной биологической активностью. Обнаружение известного соединения, которое группируется, как и ожидалось, говорит нам о том, что оно работает, а затем мы смогли сопоставить известное соединение с новым механизмом действия. Наконец-то мы обнаружили новое химическое соединение с уникальной биологической сигнатурой, не похожей ни на какие известные соединения. Это захватывающее открытие, которое мы хотим исследовать дальше, сказал Макмиллан. Исследователи использовали биоинформатический метод под названием «Слияние сети подобия» (SNF), разработанный для интеграции сложных наборов данных, для объединения данных с двух платформ скрининга натуральных продуктов, разработанных их лабораториями. Одна платформа (Functional Signature Ontology, или FUSION), разработанная лабораторией Макмиллана, использует сигнатуры экспрессии генов, индуцируемые в клетках известными и неизвестными соединениями, в сочетании с инструментами сопоставления паттернов для указания механизмов действия через «вину по ассоциации». Если мы увидим аналогичные эффекты одного из этих известных соединений, это предполагает аналогичный механизм действия. Мы эффективно использовали эту технологию, чтобы понять биологическую активность ряда уникальных малых молекул, сказал Макмиллан. Другая платформа, технология цитологического профилирования (ЦП), разработанная в лаборатории Локи, включает в себя высококонтентный анализ изображений клеток, подвергнутых скринингу и последующему окрашиванию с помощью панели флуоресцентных зондов для выделения ключевых цитологических признаков. Автоматизированные изображения флуоресцентной микроскопии дают в общей сложности 251 уникальную цитологическую характеристику для каждого образца. Исследователи использовали технологии CP и FUSION для проверки сложных библиотек натуральных продуктов, разработанных лабораториями Макмиллана и Линингтона. Эти библиотеки были получены из морских бактерий, выделенных двумя лабораториями. Для поиска биоактивных натуральных продуктов исследователи выращивают бактериальные штаммы в лаборатории, делают неочищенный экстракт всех соединений, продуцируемых каждым штаммом, затем используют хроматографию для разделения каждого экстракта на серию фракций, каждая из которых содержит от двух до 20 соединений. Методы масс-спектрометрии широко используются для крупномасштабного изучения малых молекул («метаболомика») и могут помочь идентифицировать химические составляющие каждой фракции. Подход под названием Compound Activity Mapping, разработанный Линингтоном и другими, сочетает метаболомику на основе масс-спектрометрии с данными биологического скрининга, чтобы определить, какие соединения в смеси вызывают конкретную биологическую сигнатуру. В новом исследовании ученые разработали рабочий процесс обработки образцов с использованием масс-спектрометрии и модифицированной версии своей платформы Compound Activity Mapping, которая включает в себя интегрированные результаты их технологий скрининга, полученные с помощью Likeity Network Fusion. Вопрос в том, можем ли мы использовать все это, чтобы выделить химические вещества, вызывающие определенную сигнатуру, и сделать более надежные прогнозы механизма действия? Наш подход позволил нам сделать это довольно существенным образом, сказал Макмиллан.

Наука

Ученые создают платформу скрининга для быстрого поиска новых лекарств

Автор: Загудалина Диана

16:03 01-12-2022

Установите приложение "ЦСН"

Многие лекарства происходят из природных источников, таких как растения, грибы и бактерии, но скрининг натуральных продуктов для выявления потенциальных лекарств остается сложной задачей.

Основной задачей было определение механизма действия и биологической мишени нового биоактивного соединения. Еще одной важной задачей является определение молекулы или молекул, обеспечивающих биологическую активность в сложной природной смеси.

Эти две большие концепции были в основе нашей совместной программы, и эта статья объединяет эти два вопроса в полностью интегрированном подходе,
сказал автор-корреспондент Джон Макмиллан, профессор химии и биохимии Калифорнийского университета в Санта-Круз.

Объединив результаты двух совершенно разных платформ скрининга с метаболомным анализом нового поколения своих библиотек натуральных продуктов, исследователи создали уникальную и мощную основу для биологической характеристики натуральных продуктов. Используя этот подход для скрининга небольшой коллекции случайно выбранных фракций микробных натуральных продуктов, они смогли идентифицировать известное соединение (трихостатин А) и подтвердить его механизм действия, связать известное соединение (суругамид) с новой биологической активностью (ингибирование циклинзависимой киназы) и открыть новые соединения (паркамицины А и В) с комплексной биологической активностью.

Обнаружение известного соединения, которое группируется, как и ожидалось, говорит нам о том, что оно работает, а затем мы смогли сопоставить известное соединение с новым механизмом действия. Наконец-то мы обнаружили новое химическое соединение с уникальной биологической сигнатурой, не похожей ни на какие известные соединения. Это захватывающее открытие, которое мы хотим исследовать дальше,
сказал Макмиллан.

Исследователи использовали биоинформатический метод под названием «Слияние сети подобия» (SNF), разработанный для интеграции сложных наборов данных, для объединения данных с двух платформ скрининга натуральных продуктов, разработанных их лабораториями. Одна платформа (Functional Signature Ontology, или FUSION), разработанная лабораторией Макмиллана, использует сигнатуры экспрессии генов, индуцируемые в клетках известными и неизвестными соединениями, в сочетании с инструментами сопоставления паттернов для указания механизмов действия через «вину по ассоциации».

Если мы увидим аналогичные эффекты одного из этих известных соединений, это предполагает аналогичный механизм действия. Мы эффективно использовали эту технологию, чтобы понять биологическую активность ряда уникальных малых молекул,
сказал Макмиллан.

Другая платформа, технология цитологического профилирования (ЦП), разработанная в лаборатории Локи, включает в себя высококонтентный анализ изображений клеток, подвергнутых скринингу и последующему окрашиванию с помощью панели флуоресцентных зондов для выделения ключевых цитологических признаков. Автоматизированные изображения флуоресцентной микроскопии дают в общей сложности 251 уникальную цитологическую характеристику для каждого образца.

Исследователи использовали технологии CP и FUSION для проверки сложных библиотек натуральных продуктов, разработанных лабораториями Макмиллана и Линингтона. Эти библиотеки были получены из морских бактерий, выделенных двумя лабораториями.

Для поиска биоактивных натуральных продуктов исследователи выращивают бактериальные штаммы в лаборатории, делают неочищенный экстракт всех соединений, продуцируемых каждым штаммом, затем используют хроматографию для разделения каждого экстракта на серию фракций, каждая из которых содержит от двух до 20 соединений.

Методы масс-спектрометрии широко используются для крупномасштабного изучения малых молекул («метаболомика») и могут помочь идентифицировать химические составляющие каждой фракции. Подход под названием Compound Activity Mapping, разработанный Линингтоном и другими, сочетает метаболомику на основе масс-спектрометрии с данными биологического скрининга, чтобы определить, какие соединения в смеси вызывают конкретную биологическую сигнатуру.

В новом исследовании ученые разработали рабочий процесс обработки образцов с использованием масс-спектрометрии и модифицированной версии своей платформы Compound Activity Mapping, которая включает в себя интегрированные результаты их технологий скрининга, полученные с помощью Likeity Network Fusion.

Вопрос в том, можем ли мы использовать все это, чтобы выделить химические вещества, вызывающие определенную сигнатуру, и сделать более надежные прогнозы механизма действия? Наш подход позволил нам сделать это довольно существенным образом,
сказал Макмиллан.