Нанотехнологии могут улучшить генную терапию слепоты

Совместная группа исследователей из Орегонского университета здоровья и науки и Орегонского государственного университета разработала подход, в котором используются липидные наночастицы — крошечные, сделанные в лаборатории жировые шарики — для доставки нитей информационной рибонуклеиновой кислоты или мРНК внутрь глаза. Для лечения слепоты будет разработана мРНК для создания белков, которые редактируют генные мутации, наносящие вред зрению.

В исследовании, опубликованном в журнале Science Advances, команда демонстрирует, как их система доставки липидных наночастиц воздействует на светочувствительные клетки глаза, называемые фоторецепторами, как у мышей, так и у приматов. Наночастицы системы покрыты пептидом, который, как определили исследователи, притягивается к фоторецепторам.

Наш пептид подобен почтовому индексу, а липидные наночастицы похожи на конверт, который отправляет генную терапию по почте. Пептид обеспечивает точную доставку мРНК к фоторецепторам — клеткам, на которые мы до сих пор не могли воздействовать липидными наночастицами,

объяснил автор исследования Гаурав Сахай, доцент Фармацевтического колледжа.

Более 250 генетических мутаций были связаны с наследственными заболеваниями сетчатки, но только одна из них имеет одобренную генную терапию. Улучшение технологий, используемых для генной терапии, может предоставить больше вариантов лечения для предотвращения слепоты. Результаты исследования показывают, что липидные наночастицы могут помочь нам в этом.

В 2017 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первую генную терапию для лечения наследственной формы слепоты. Многие пациенты улучшили зрения и избавились от слепоты после прохождения терапии, которая продается под торговой маркой Luxturna. Он использует модифицированную версию аденоассоциированного вируса, или AAV, для доставки молекул, изменяющих гены.

Сегодняшняя генная терапия в значительной степени зависит от AAV, но у него есть некоторые ограничения. Вирус относительно мал и физически не может содержать механизм редактирования генов для некоторых сложных мутаций. А генная терапия на основе AAV может доставлять только ДНК, что приводит к постоянному созданию молекул для редактирования генов, которые могут привести к непреднамеренным генетическим изменениям.

Липидные наночастицы являются многообещающей альтернативой, поскольку они не имеют ограничений по размеру, как AAV. Кроме того, липидные наночастицы могут доставлять мРНК, которая поддерживает активность механизма редактирования генов только в течение короткого периода времени, что может предотвратить нецелевое редактирование. Потенциал липидных наночастиц был дополнительно подтвержден успехом вакцин против COVID-19 на основе мРНК, в которых также используются липидные наночастицы для доставки мРНК. Они также были первыми вакцинами, разрешенными для лечения COVID-19 в Соединенных Штатах, благодаря скорости и объемам их производства.

В этом исследовании Сахай, Райалс и их коллеги продемонстрировали, что оболочка липидных наночастиц, покрытая пептидами, может быть направлена на фоторецепторные клетки в сетчатке, ткани в задней части глаза, которая обеспечивает зрение. В качестве первого доказательства концепции внутрь наночастиц была помещена мРНК с инструкциями по производству зеленого флуоресцентного белка.

После инъекции этой модели генной терапии на основе наночастиц в глаза мышей и приматов исследовательская группа использовала различные методы визуализации для изучения обработанных глаз. Ткань сетчатки животных светилась зеленым, показывая, что оболочка липидных наночастиц достигла фоторецепторов и что доставленная ею мРНК успешно проникла в сетчатку и создала зеленый флуоресцентный белок. Это исследование знаменует собой первый случай, когда известно, что липидные наночастицы нацелены на фоторецепторы у нечеловекообразных приматов.

В настоящее время ученые работают над последующими исследованиями, чтобы количественно определить, сколько зеленого флуоресцентного белка экспрессируется в моделях сетчатки животных. Они также работают над созданием терапии с использованием мРНК, несущей код для молекул, редактирующих гены.

Сахай и Райалс продолжат разработку своей системы доставки генной терапии с помощью наночастиц при поддержке нового гранта в размере 3,1 миллиона долларов от Национального института глаз при Национальных институтах здравоохранения.